子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤之一，约70%～80%的女性一生中都可能患上子宫肌瘤，其中约30%会出现异常子宫出血、贫血、盆腔压迫、不孕等严重症状，需要手术治疗。如何避免手术、减轻症状、延缓肌瘤生长，一直是临床和广大患者关心的问题。目前常用的激素避孕药、氨钾环酸

、非甾体抗炎药等只能缓解症状，并不能缩小瘤体；而确实能缩小瘤体的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）不宜长期使用，仅可作为手术前的预处理，停药后会复发。近年来越来越多的研究发现，维生素D可以通过多种途径参与子宫肌瘤发病，其具有抗纤维化、抗增殖、促凋亡、促DNA修复、免疫调节及抑制血管生成的作用，有望成为治疗子宫肌瘤有效且可长期口服的药物。

一、维生素D及其受体

维生素D是一种类固醇衍生物，包括植物来源的维生素D₂（麦角钙化醇）和动物来源的维生素D₃（胆钙化醇）。从皮肤和食物中来的维生素D先在肝脏被羟化为25(OH)D，随后它随血液到达肾脏，再次被羟化为活性形式1,25(OH)₂D，与维生素D受体（VDR）结合后才能真正发挥生理作用。VDR几乎存在于人体所有组织，肝脏、大脑、乳腺、子宫肌层乃至肌瘤组织中都有分布。维生素D必须与VDR结合形成复合物、激活VD/VDR信号通路，参与多种生物功能的调节，不仅可以调节血清中的钙磷稳态，还可以在子宫肌瘤方面通过抗增殖、细胞外基质（ECM）重塑、DNA修复、信号转导和促凋亡等作用，从而抑制子宫肌瘤的生长，所以维生素D与VDR的结合参与了子宫肌瘤的发病及修复过程，维生素D与VDR含量多少决定着子宫肌瘤的生长与抑制。

二、维生素D与子宫肌瘤的相关性

多个国家多项研究表明：维生素D缺乏与子宫肌瘤的发生、发展关系密切。Baird等对美国一个大型健康队列中1036名绝经前女性的研究发现，血清25(OH)D水平充足（≥20 ng/mL）者，患子宫肌瘤的可能性比维生素D缺乏者低32%；而且这种保护作用呈剂量依赖——25(OH)D每升高10 ng/mL，患肌瘤的几率降低20%。Harmon等对1610名女性的研究也显示，25(OH)D>30 ng/mL者的肌瘤发生率比<30 ng/mL者低22%。说明高浓度维生素D可降低患者子宫肌瘤发生率。

来自印度和中国的病例对照研究同样发现，子宫肌瘤患者的血清25(OH)D水平明显低于健康女性，而且肌瘤体积越大，维生素D水平往往越低，二者呈明显负相关。Combs等汇总了14项临床研究、共3535名参与者，结果所有研究都指向同一结论：血清25(OH)D水平与子宫肌瘤呈负相关。

在干预试验方面，Arjeh等开展的12周随机临床试验中，每周补充5万IU 维生素D并没有让已经形成的肌瘤缩小，却显著抑制了肌瘤体积的进一步增大，而未补充维生素D的对照组肌瘤体积明显增加，说明补充维生素D至少可以延缓肌瘤进展。

三、维生素D抑制子宫肌瘤的主要机制

维生素D参与子宫肌瘤发病的多种途径，具有抗纤维化、抗增殖、促凋亡、促DNA修复、免疫调节及抑制血管生成等作用。

（1）抗纤维化

肌瘤长大并不只与细胞增殖有关，还与细胞外基质（ECM）过度合成和沉积有关。转化生长因子β3（TGF-β3）是关键的纤维化因子，它会促使I型胶原、纤维连接蛋白和PAI-1的过度产生和分泌，从而导致子宫肌瘤增大。研究发现，维生素D可降低TGF-β3及其诱导的ECM蛋白表达，对子宫肌瘤具有抗纤维化作用，从而抑制其生长。

（2）抗增殖

雌激素和孕激素是刺激肌瘤细胞增殖的重要因素。维生素D一方面能下调细胞增殖标志物PCNA、CDK1，直接减慢细胞分裂；另一方面可诱导VDR表达，降低雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的水平，从而削弱雌、孕激素对肌瘤细胞的"催长"作用。此外，维生素D还能抑制Wnt/β-catenin及其下游mTOR信号通路，使肌瘤细胞的生长周期停滞。

（3）促凋亡

细胞凋亡相当于机体对异常细胞的"程序性清除"，而肌瘤细胞往往通过高表达抗凋亡蛋白Bcl-2家族来逃避这种清除。动物实验显示，维生素D可下调Bcl-2等抗凋亡基因、上调促凋亡基因Bad，并增加凋亡执行分子caspase-3的活化，从而诱导肌瘤细胞凋亡。不过也有体外研究未观察到明显的凋亡基因变化，因此维生素D促凋亡作用的稳定性还需要更多研究验证。

（4）促进DNA修复

与正常子宫肌层相比，子宫肌瘤细胞本身存在DNA修复能力不足的问题，有研究表明维生素D对DNA修复蛋白的调节有直接作用。研究发现，维生素D₃可减轻己烯雌酚等内分泌干扰物对子宫肌层干细胞造成的DNA损伤，并恢复伴随VDR诱导的DNA损伤反应，抑制子宫肌瘤的形成。相反，维生素D缺乏的动物子宫肌层中DNA损伤标志物（γH2AX）明显增多、修复基因（RAD50、RAD51）表达下降。证明维生素D具有促进子宫肌层DNA修复及改善子宫肌瘤致病性DNA损伤修复的作用。

（5）免疫调节

维生素D是免疫系统的重要调节因子，几乎所有类型的免疫细胞都能表达VDR。研究数据表明，维生素D缺乏会使子宫肌层中炎症因子TGF-β、IL-10水平升高，促进局部炎症和免疫抑制，改变肿瘤微环境。而补充维生素D对免疫功能则是有益的。

（6）抑制血管生成

目前越来越多的证据表明血管的形成在子宫肌瘤的发病过程中起着重要的作用，而维生素D在体外和体内肿瘤模型中都有抗血管生成的作用。研究发现，维生素D₃可降低血管内皮生长因子（VEGF）、EGFR、PDGF-B等一系列促血管生成基因的表达。当维生素D与治疗药物乌利司他联用时，对肌瘤的抑制效果还会进一步增强。

四、临床应用前景与安全性

维生素D在抑制肌瘤生长方面显示出良好前景，但高剂量的维生素D也可能导致血钙过高，甚至中毒。现有文献表明，每日摄入1万IU以下的维生素D对人体是安全的。在临床研究中，Hajhashemi等采用双盲前瞻性设计，让维生素D缺乏的子宫肌瘤患者每周补充5万IU、连续10周，结果子宫体积有所缩小；Arjeh等同样使用每周5万IU、持续12周，未观察到维生素D过量的不良反应，肌瘤也未继续增大。

五、总结

综上，维生素D通过抗纤维化、抗增殖、促凋亡、促进DNA修复、免疫调节和抑制血管生成等多种途径，可缩小或抑制子宫肌瘤的生长。维生素D价格低廉、安全、可长期口服，有望成为子宫肌瘤潜在的辅助防治手段，但其最佳补充剂量、长期疗效以及与现有治疗药物之间的协同作用，仍有待更多高质量临床研究证实。

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