摘要：骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨退变和骨赘形成为特征的慢性退行性关节病，全球约10%的60岁以上人口受累，且发病率随着年龄增长显著上升。近五年研究表明，维生素D不仅在钙磷代谢中发挥作用，还通过抗炎、调节免疫和骨软骨重塑等多重机制影响OA的病程进展。本文将聚焦维生素D在OA病程中的发病机制、临床证据及补充干预策略，并探讨未来研究方向。

一、流行病学与维生素D缺乏

1. 研究背景与流行病学

骨关节炎是全球范围内影响老年人群体健康的常见慢性疾病，其发病率与年龄增长显著相关。在全球范围内，60岁以上的人群中，约有10%的人受到骨关节炎的困扰，其主要影响膝关节和髋关节，但其他关节也可能受累。骨关节炎不仅导致关节疼痛、僵硬和功能受限，严重者还会导致残疾，从而显著影响患者的生活质量，并增加公共卫生负担。

2. 维生素D水平与疾病的关联

大量研究表明，维生素D缺乏在骨关节炎（OA）患者中较为常见，其水平与疾病严重程度之间存在复杂的关联。流行病学调查与临床研究普遍探讨了血清25-羟维生素D（25(OH)D）与OA的发生、进展及临床症状之间的关系——总体来看，多数研究支持维生素D不足与OA风险增加或病情加重相关。

一项荟萃分析综合多项研究结果提示维生素D缺乏与膝OA发生风险的增加相关。此外，有研究报道，血清25(OH)D水平较低的OA患者，其膝关节X光片上软骨间隙狭窄和骨赘形成的进展更快。在症状方面，维生素D缺乏的OA患者往往主诉更严重的关节疼痛和功能障碍。另一项研究也指出，严重的疾病和病程延长与较低的维生素D水平相关，且低维生素D水平与较高的疼痛和功能障碍（WOMAC）评分相关。上述相关性提示维生素D可能是影响OA进展的重要危险因素。

二、作用机制

维生素D在骨关节炎病程调控中发挥多重机制作用，主要包括其抗炎、免疫调节以及对骨软骨重塑的影响。

1. 抗炎作用

维生素D具有显著的抗炎作用，能降低骨关节炎患者体内的促炎细胞因子水平。一项研究发现，膝关节OA患者的维生素D水平较低，且IL-1β、TNF-α、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和核因子κB（NF-κB）p65等炎症标志物水平更高；维生素D不足的患者，其这些炎症标志物水平显著高于维生素D充足的患者。血清维生素D水平与这些炎症标志物呈负相关，表明维生素D缺乏与炎症和临床症状严重程度增加之间存在强关联。其活性形式1,25-二羟基维生素D通过与维生素D受体（VDR）结合，调节巨噬细胞中NLRP3炎性体的活性，从而减少IL-1β和IL-18的分泌，进而减轻骨关节炎的炎症反应。

2. 免疫调节

维生素D在免疫系统的调节中扮演着关键角色。免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）表达VDR，并通过内分泌合成1,25-二羟基维生素D，从而影响免疫功能。维生素D能够抑制炎症性T辅助细胞（Th1和Th17）的活化，并诱导免疫耐受性T调节细胞（Treg）的产生，从而促进免疫平衡，减少关节炎症。此外，维生素D还能通过调节Toll样受体（TLR）的表达来影响免疫反应，有助于抑制极端的Th1介导的炎症反应和下游自身免疫。

3. 骨软骨重塑

骨关节炎的特征之一是关节软骨的退变。维生素D被证实能通过多种途径影响软骨的健康和重塑。研究发现，维生素D能够抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，特别是MMP-9和MMP-13，这些酶在软骨降解过程中起着关键作用。此外，维生素D还能够促进软骨细胞的自噬过程，抑制细胞凋亡，并减轻氧化应激，这些都有助于维持软骨细胞的活力和软骨基质的完整性[,,]。此外，研究还表明，维生素D水平与软骨降解的生物标志物——软骨寡聚基质蛋白（COMP）的水平呈负相关，这进一步支持了维生素D在软骨保护方面的作用。

三、补充策略与临床建议

关于维生素D补充剂治疗膝骨关节炎中的疗效和安全性，已有多个系统评价和Meta分析进行了探讨。一些研究指出，基线25-羟基维生素D水平可以预测维生素D补充剂对膝关节症状和软骨损失的影响。例如，一项针对症状性膝关节OA患者的研究发现，补充维生素D能够改善膝关节疼痛和软骨损失，且效果可能受患者基线维生素D水平的影响。然而，对于维生素D补充剂在预防或逆转OA进展方面的具体剂量、持续时间以及适用人群，仍需更多高质量的临床研究来明确。在临床实践中，应根据患者的维生素D水平个体化地制定补充方案。

四、挑战与未来展望

1. 现有研究的局限性

当前关于维生素D与骨关节炎的临床研究和荟萃分析结果存在异质性。部分研究显示维生素D补充剂能够改善骨关节炎患者的疼痛和功能，而另一些研究则未能发现其对疾病结构性进展有显著益处[,]。这种不一致性可能源于研究设计、样本量、患者基线维生素D水平、补充剂类型、剂量、干预持续时间以及评估结局指标的差异。许多现有研究的方法学质量普遍较低，这也限制了其结果的可靠性和普遍性。此外，缺乏足够的高质量长期随机对照试验来评估维生素D补充剂对骨关节炎长期病程和结构改变的影响。

2. 未来研究方向

为克服当前挑战，未来的研究应聚焦以下几个方面：

（1）高质量的随机对照试验：需要更多设计严谨、样本量充足、长期随访的随机对照试验，以明确维生素D补充剂在骨关节炎治疗中的确切疗效，包括对症状改善和结构性进展的影响。

（2）最佳剂量和方案：确定针对不同骨关节炎患者群体的最佳维生素D补充剂量、类型和给药频率。深入研究影响维生素D疗效的个体差异因素，如遗传背景（特别是VDR基因多态性）、种族、体重指数、生活方式和合并症，以实现精准治疗。

（3）联合治疗：探讨维生素D与其他骨关节炎治疗方法（如透明质酸注射、物理疗法）联合应用的协同效应。

（4）预防策略：评估维生素D在骨关节炎早期预防中的潜力，特别是在高危人群中，如维生素D缺乏的老年人、肥胖患者等。

通过推进上述研究方向，有望为维生素D在骨关节炎病程调控中的临床应用奠定更为坚实的循证基础，从而改善患者的治疗效果与生活质量。

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