一、概述

炎症反应是机体对感染或组织损伤的一种防御性反应，适度的炎症反应有利于机体清除病原体和坏死组织，但过度或持续的炎症反应则会导致组织损伤和功能障碍。研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸，尤其是鱼油中富含的二十二碳六烯酸（Docosahexenoic acid, DHA)，具有显著的抗炎活性^[1-2]。已有大量研究探讨了DHA抗炎作用的分子机制，其涉及脂质代谢、受体信号转导、基因转录调控等多个层面^[3]。本文拟从DHA代谢产物、膜受体、脂筏、核受体等方面，探讨DHA参与炎症反应调节的分子机制。

二、DHA代谢产物限制炎症反应的起始和放大

1、 Resolvin D1 抑制中性粒细胞趋化和活化

在炎症反应过程中，DHA可被15-脂氧合酶（15-LOX）和5-脂氧合酶（5-LOX）等酶催化生成一系列特殊的抗炎脂质介质，统称为“促炎症消退介质”（specialized pro-resolving mediators, SPMs）^[4]。Resolvin D1（RvD1）就是其中一种重要的SPMs。Hong等^[5]研究发现，RvD1可与中性粒细胞膜表面的G蛋白偶联受体GPR32和ALX/FPR2特异性结合，抑制白细胞介素-8（IL-8）等趋化因子诱导的中性粒细胞趋化和活化，从而有效限制炎症反应的起始和放大。在脓毒症小鼠模型中，给予RvD1可明显改善中性粒细胞浸润和组织损伤^[6]。该研究揭示了DHA代谢产物直接抑制中性粒细胞促炎作用的分子机制。

2、Protectin D1诱导巨噬细胞M2极化

巨噬细胞是先天免疫的重要效应细胞，根据其功能状态可分为促炎的M1型和抗炎的M2型。Protectin D1（PD1）是DHA在15-LOX作用下生成的另一种SPMs。在脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞炎症模型中，PD1处理可诱导巨噬细胞极化为M2表型，表现为抑制M1标志分子如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6的表达，上调M2标志分子如Arginase-1、IL-10的表达^[7]。进一步研究表明，PD1主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）和抑制核因子-κB（NF-κB）的活性来调控巨噬细胞极化^[8]。由此可见，DHA代谢产物PD1可通过诱导巨噬细胞M2极化来促进炎症后期的消退和组织修复。

三、DHA通过膜受体依赖机制抑制炎症信号转导

1、DHA抑制TLR4/NF-κB促炎信号通路

Toll样受体4（TLR4）是机体识别LPS等病原相关分子模式（PAMPs）的关键模式识别受体，其活化可引发以NF-κB为核心的促炎信号级联反应^[9]。Oh等^[10]研究发现，DHA可通过膜上的G蛋白偶联受体GPR120来抑制LPS诱导的TLR4/NF-κB通路激活。在Raw264.7小鼠巨噬细胞中，DHA处理可显著抑制LPS诱导的NF-κB核转位和IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的表达，而GPR120的siRNA敲低则消除了这一效应。提示DHA通过GPR120受体依赖机制负调控TLR4下游NF-κB通路，进而抑制促炎介质的合成与释放。临床研究也显示，补充富含DHA的鱼油可明显降低2型糖尿病患者外周血单个核细胞TLR4表达和血浆炎症因子水平^[11]，印证了DHA抑制TLR4促炎信号的体内效应。

2、DHA影响炎症相关模式识别受体的聚集和信号转导

除了通过特异性受体GPR120直接抑制促炎信号通路外，DHA还可通过改变膜脂质的组成和流动性间接影响炎症相关受体的活性。众所周知，胆固醇和鞘脂等组分富集的脂筏微区是Toll样受体、B细胞受体等模式识别受体聚集并发挥信号转导功能的重要场所^[12]。研究表明，DHA 可通过取代胆固醇、破坏脂筏的有序结构，进而抑制脂筏相关受体的聚集和信号转导。Schoeniger等发现，补充DHA可明显降低树突状细胞膜脂筏中TLR4-MD2复合物的聚集，同时减弱LPS诱导的细胞因子分泌反应。在B淋巴细胞中，DHA处理可诱导B细胞受体从脂筏区域移位，并抑制下游Lyn、Syk等酪氨酸激酶的活化。这些发现提示，DHA可通过重塑膜脂质环境，抑制炎症相关模式识别受体的聚集和信号转导。

四、DHA通过核受体依赖性转录调控影响炎症基因表达

1、DHA激活PPAR通路发挥抗炎作用

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类配体激活的核转录因子，在脂质代谢和炎症反应调节中发挥关键作用。研究表明，DHA及其代谢产物是PPARs的天然配体，可通过激活PPARs通路来抑制促炎基因的转录。例如，在巨噬细胞和脂肪细胞中，DHA处理可诱导PPAR-γ与NF-κB的相互作用，阻断NF-κB与IL-6、MCP-1等促炎基因启动子的结合，从而抑制相关基因的转录激活。利用PPAR-γ抑制剂可阻断DHA的抗炎效应，进一步证实了PPAR-γ在其中的重要介导作用。此外，DHA还可通过激活PPAR-α抑制炎症反应。PPAR-α激动剂可模拟DHA对巨噬细胞和内皮细胞炎症因子表达的抑制效应。由此可见，DHA可通过激活PPARs等核受体发挥转录水平的抗炎调控。

2、DHA抑制SREBP通路减少炎症介质生成

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是一类参与胆固醇和脂肪酸代谢调控的重要转录因子。研究表明，SREBPs不仅调控脂质合成酶，还可通过诱导环氧合酶-2（COX-2）等炎症酶基因的表达来促进前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的生成。而DHA恰恰是SREBPs的抑制剂，可阻断其对下游靶基因的转录激活。例如，在小鼠巨噬细胞和成纤维细胞中，DHA处理可显著抑制SREBP-1a诱导的COX-2表达和PGE2合成。进一步研究表明，这种抑制作用主要是通过影响SREBP-1a与DNA的结合来实现的。综上，DHA通过与SREBPs拮抗，可抑制炎症酶的表达，减少炎症介质的产生。

五、总结与展望

综上所述，DHA通过多种分子机制参与机体炎症反应的精准调控。一方面，DHA代谢产物RvD1和PD1等特殊SPMs可通过与受体结合抑制促炎细胞如中性粒细胞的趋化活化，诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化等途径限制炎症反应的起始和放大；另一方面，DHA可通过改变膜脂质环境，调控TLR4、BCR等炎症相关受体的聚集和信号转导，并经由PPARs、SREBPs等核受体依赖的转录调控影响炎症酶和炎症因子等基因的表达。可以预见，随着研究的不断深入，DHA抗炎分子机制的更多细节将被阐明，这不仅有助于从分子水平理解其药理作用，也将为开发基于DHA的抗炎新策略提供重要理论基础和实验依据。

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