一、抑郁症的概述

抑郁症，也被称为抑郁障碍，是一种高发病、高临床治愈率但低治疗接受率、高复发率的精神障碍。其主要特征是显著而持久的情绪低落，有的患者可能存在自伤、自杀行为，甚至可能伴有妄想、幻觉等精神病性症状。尽管在精神药理学方面取得了显著进展，但抑郁症的治疗仍然是一个重大挑战。心理和药物治疗可能缓解患者的一些症状，但约三分之二的患者观察到慢性复发的过程，而且超过半数的患者对抗抑郁药物没有反应，约三分之一的患者会出现耐药性。因此，迫切需要更简单和更可接受的药理学干预措施。

Jääskeläinen等研究显示，血清维生素D水平高的人患抑郁的风险较低，而维生素D补充剂在减少老年人抑郁症状和改善身体功能方面是有效的。Gowda等对于9个随机对照试验的Meta分析显示，补充维生素D可以减少成人抑郁。Bahrami等一项为期九周的随访研究显示，高剂量维生素D补充与青少年女孩抑郁评分降低有关。

维生素D具有多重神经活性，可能具有抗抑郁的作用。

二、维生素D及其功能

维生素D主要与钙稳态有关，在肠道钙吸收、血清钙平衡、肌肉骨骼健康和钙磷代谢中起着至关重要的作用。许多证据表明维生素D影响大脑的正常发育，并参与了包括调节神经营养因子、神经免疫调节和神经传递在内的大脑相关功能。当前有研究认为，维生素D是通过维生素D受体（VDR）影响大多数生理功能，可通过肾上腺皮质的VDR调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，调节肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的产生。同时，VDR存在于身体的大多数组织和细胞中，在大脑前额叶皮质、海马、扣带回、丘脑、下丘脑和黑质有一定的特异性，而其中许多脑区都与抑郁症的生理机制有关。

三、维生素D与抑郁症产生的分子机制

（1）维生素D调节Ca²⁺平衡

越来越多的证据表明，抑郁的发生和发展可能依赖于神经细胞中Ca²⁺的增加，减少神经元的过度活动、降低细胞内的Ca²⁺水平，可能减轻抑郁。维生素D通过调节Ca²⁺平衡，影响抑郁症的发生发展。维生素D可通过VDR增加Ca²⁺缓冲液中钙结合蛋白的表达，从而降低Ca²⁺信号。同时，维生素D还可以通过增加细胞膜Ca²⁺泵、降低海马和皮层神经元L型CaV1.2和CaV1.3通道的表达，促进Ca²⁺含量下降。如果维生素D缺乏，则使CaV1.2和CaV1.3通道的表达增加，Ca²⁺泵和缓冲液减少，这些变化引起Ca²⁺水平的升高，可能导致抑郁症。

（2）维生素D减少炎症反应

炎症可以通过多种方式改变抑郁症的神经活动，白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）可能与抑郁症的发病有关。TNF-α是可能导致抑郁症的细胞因子之一，其通过特异性蛋白1（SP1）促进肌醇三磷酸受体（InsP3R）的转录，而InsP3与内质网膜上的InsP3R结合后，会使内质网释放Ca²⁺，从而增强Ca²⁺信号。在大脑的背外侧、前额叶和扣带回前皮质等区域，TNF-α蛋白水平显著升高，这些区域在调节情绪和认知方面发挥着重要作用。研究表明，IL-1β和TNF-α升高可能与抑郁症的严重程度有关。而维生素D通过减少炎性细胞因子的表达来减轻炎症反应，从而实现控制抑郁症的作用。

（3）维生素D调节活性氧稳态

在抑郁症中观察到活性氧（ROS）的形成增加，对神经元功能产生深远影响。ROS的增加可能通过多种机制引起抑郁，如影响5-羟色胺等关键神经递质的形成、调节Ca²⁺信号。ROS重要作用之一是通过提高InsP3R的敏感性来增加内质网中Ca²⁺的释放，增强Ca²⁺信号。ROS的增加还可以通过抑制质膜上的Ca²⁺-ATP酶来提高细胞内的Ca²⁺水平。维生素D能激活多种抗氧化因子的表达，如谷氨酰转肽酶、谷氨酸半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，减少ROS的形成，以调节ROS稳态，最终减少氧化损伤，降低抑郁的产生。

（4）维生素D维持线粒体正常功能

大部分ROS是由线粒体产生的，有研究表明，抑郁与线粒体功能受损有关，而维生素D具有维持线粒体正常功能的作用。维生素D通过调节线粒体呼吸链活动维持线粒体功能，其作用于细胞核，调控线粒体相关功能基因的表达，另外还可以与线粒体VDR结合，调节线粒体功能。在骨骼肌中，维生素D通过增强线粒体呼吸和氧化磷酸化，增加ATP的形成、减少ROS的产生。当维生素D含量较低时，线粒体功能受到损伤，从而导致ROS升高，ATP的形成减少。ROS的形成有利于InsP3R和兰尼碱受体（RYR）从内质网中释放Ca²⁺，而ATP的下降将降低神经元从细胞内释放Ca²⁺的能力，这将对Ca²⁺稳态产生重大影响。

（5）维生素D调控5-羟色胺的形成

在抑郁症者体内，5-羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱表达水平显著降低，抑郁症可能与5-羟色胺水平下降有关。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰，通过增加大脑中5-羟色胺水平来缓解抑郁症状。而维生素D的作用之一是诱导色氨酸羟化酶2的表达，同时抑制色氨酸羟化酶1的表达，实现调节5-羟色胺合成的作用。故维生素D可能通过维持正常的5-羟色胺水平来预防抑郁症。

综上所述，维生素D缺乏导致细胞内Ca²⁺升高，可能增加抑郁发生的风险，而维生素D的补充，可以维持Ca²⁺的平衡，而且可能通过减少炎症、调节ROS稳态、维持线粒体正常功能及调节5-羟色胺的形成，来防止抑郁的发生，但其分子机制仍需要进一步的探究。目前应用维生素D治疗抑郁症的随机对照试验（RCTs）较少，今后仍有必要进行更多的研究，以明确维生素D在抑郁症发病机制及其治疗中的作用。

参考文献：

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【3】王刚等.《中国抑郁障碍防治指南》（2024年版）计划书[J].中华精神科杂志,2023，56（6）.