肿瘤是世界范围内的公共卫生问题, 对人类生命健康具有严重威胁。大量研究表明，维生素D的抗肿瘤作用主要来自其活性代谢物与受体结合而发挥的相关功能。1,25(OH)2D3是维生素D最具生物活性的形式，依次经过肝脏和肾脏的两次羟基化反应后合成［1］。其在血液中与维生素D结合蛋白（VDBP）结合，通过循环系统，最终作用于各个靶器官，与靶细胞上的维生素D受体（VDR）结合，诱导靶细胞的基因组和非基因组调节，从而影响人体的多项生物学功能。本文将对维生素D的抗肿瘤作用机制及研究进展进行综述。
一、维生素D的抗炎作用
慢性炎症的持续作用是肿瘤发生的主要因素之一［2］。目前，对1,25(OH)2D3抗炎作用机制研究最多的有以下四种：①抑制前列腺素（PG）的合成途径。1,25(OH)2D3可以有效抑制环氧合酶2的表达、上调15-羟基前列腺素脱氢酶的表达及下调PG受体的表达，从而减少PG的合成，也可通过阻断PG信号通路，从而掐断其在炎症发生中所起的关键性作用［3］。②抑制p38 MAPK介导的促炎信号通路。p38 MAPK是细胞众多信号传导通路的中转站，在炎症、应激反应中具有重要作用。通过抑制其表达，可以有效降低促炎性因子的产生［4］。③抑制B细胞核因子κ轻链增强子（NFκB）信号传导途径，使多种促炎细胞因子表达降低［5］。NFκB信号是免疫应答的主要介质，在细胞的炎性级联反应中发挥着关键性的作用。④通过调节免疫细胞与癌细胞的相互作用，从而降低促炎性细胞因子的产生［6］。
二、抑制细胞增殖和诱导细胞分化
在大多数表达功能性VDR的癌细胞中，1,25(OH)2D3与VDR结合后可以通过下调细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）的表达，以及上调CDK抑制剂p21、p27的表达，从而抑制胰岛素样生长因子IGF-1和IGF-2 的促细胞有丝分裂作用，最终使细胞周期停滞在G0/G1期［7］。1,25(OH)2D3还可以降低端粒酶逆转录酶的表达来抑制端粒酶的活性，同时诱导转化生长因子β及其受体的表达来抑制肿瘤细胞的增殖［8］。1,25(OH)2D3还可抑制某些癌基因［9］的表达及干预某些有丝分裂的信号通路，如胞外信号调控激酶通路、丝裂原活化蛋白激酶通路、磷酸肌醇3激酶通路，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
三、促进细胞的凋亡
多项研究表明，1,25(OH)2D3可通过抑制抗凋亡基因及促进促凋亡基因的表达，来诱导肿瘤细胞发生凋亡［10］。在一些研究中，1,25(OH)2D3还可通过上调Fas相关死亡域蛋白、G0/G1期开关调节蛋白、死亡相关蛋白及半胱天冬酶的表达发挥诱导细胞凋亡作用［11］。另外，1,25(OH)2D3也可通过调节钙离子信号传导途径，促使胞质内钙离子浓度增加，从而激活钙离子依赖的凋亡启动子和效应子，促使细胞凋亡程序的启动［12］。
四、抑制血管生成
恶性肿瘤之所以能够快速生长，是因为不断形成的新生血管源源不断地为其输送营养物质。相关研究认为，1,25(OH)2D3及VDR系统抑制血管生成的主要作用机制为，通过抑制低氧诱导因子的转录或减弱PG的级联反应，抑制低氧诱导因子的合成，降低血管内皮生长因子的表达，从而抑制血管的生成［13］。另外，其通过抑制白介素8的信号传导也可抑制血管生成。
五、抑制肿瘤的入侵和转移
在有关研究中发现，降低乳腺癌细胞内VDR的表达会加速原发肿瘤的生长和侵袭［14］。可见，1,25(OH)2D3及VDR对肿瘤的生长和侵袭具有一定的调节作用。相关研究表明，1,25(OH)2D3可通过抑制波形蛋白（维持细胞骨架的完整性）的表达，来降低细胞的运动性。并且，1,25(OH)2D3还可通过下调金属蛋白酶2和金属蛋白酶9的表达［15］、降低组织蛋白酶 K的活性、加强金属蛋白酶1的组织抑制性及抑制纤溶酶原激活系统中多种因子的表达，来降低肿瘤浸润所需的蛋白水解酶的生成。另外，也有研究发现1,25(OH)2D3通过抑制整联蛋白α6β4及其配体层黏蛋白的表达，导致细胞黏附分子含量下降，从而降低肿瘤的转移能力［16］。
1,25(OH)2D3作为维生素D代谢中最具生物活性的产物，通过与靶细胞上的VDR结合，发挥出对靶细胞的抗增殖、促分化及免疫调节等作用。综上所述，1,25(OH)2D3在恶性肿瘤中通过多种信号调节通路，对肿瘤的生长及扩散起到了一定的抑制作用，是一种极具潜力的抗肿瘤药物，进一步探索其抗肿瘤机制具有重要的临床意义。
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